2006年，日本科学家山中伸弥用四个基因（OCT4、SOX2、KLF4、c MYC，后来叫“山中因子”）把普通成体细胞“逆转”回了胚胎样的多能干细胞（iPS细胞），这个发现让他拿到了2012年的诺贝尔奖，也打开了一扇大门：未来或许可以用病人自己的细胞制造出任意组织，来修复受损的心脏、肝脏或胰岛。但这项技术一直藏着一个麻烦，四个山中因子里有原癌基因，它们强行改变细胞身份时，会激活细胞内部最重要的“安全管家”——p53蛋白。p53的天职是防止细胞癌变，一旦检测到异常，就会下令细胞停止分裂、衰老甚至自我了断。结果就是，p53成了重编程的头号“路障”，为了提升效率，科学家不得不暂时把它按下去——这就像为了跑得更快，主动拆掉了车的刹车，效率上去了，风险也跟着来了。

这个两难困局困扰了学界十几年：安全与效率，难道真的不能兼得？

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一个人，二十年的坚守

武汉大学优秀校友、北京大学邓宏魁院士是国内细胞重编程研究的先行者。早在2008年，他的团队就发现抑制p53可以大幅提升iPS重编程效率，成果发表在Cell Stem Cell上，随后被Nature同期发表的五项独立研究所证实。但邓宏魁没有沿着“抑制p53”这条路继续走下去，2013年，他的团队在Science上报告了一个全新方案：完全不用任何基因，只用化学小分子混合物，就把小鼠的体细胞“泡”成了多能干细胞——这就是“化学重编程”的雏形。2022年，他们又在Nature上宣布突破了人的化学重编程，首次实现了完全不依赖基因插入的人多能干细胞制备。

2026年4月17日，这项最新的研究成果登上了Cell杂志，题为“p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency”（p53保障人类体细胞向多能性的化学重编程）。

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完全反转：p53从绊脚石变成了守护者

团队做了一个最简单也最关键的对比实验。在传统的转录因子重编程中，抑制p53确实显著提升了效率——这是十几年来无数实验反复验证的结论。但在化学重编程中，同样的操作却让效率大幅下降，几乎生成不了任何CiPSC克隆。这个反直觉的结果让团队意识到：化学重编程和转录因子重编程走的是完全不同的路。p53在化学重编程中不是路障，而是不可或缺的守护者。

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精妙的平衡：既要用p53，又要躲开它

可是这引出了一个新的矛盾：p53的核心功能之一就是抑制细胞增殖（通过激活p21），如果化学重编程必须依赖p53，那细胞如何还能快速增殖、完成重编程？单细胞测序给出了答案。

化学重编程被精心设计成三阶段推进，中间要经历一个类似低等动物再生的“可塑性中间态”。在这个过程中，小分子组合完成了一次极其精准的“功能拆分”：一方面，一个叫TTNPB的小分子（视黄酸受体激动剂）激活了p53，同时启动其下游的BTG2基因。BTG2就像一个“防偏航装置”，它限制细胞不要陷入过度的间质化状态，保证重编程沿着正确的轨道前进。另一方面，另一个叫616452的小分子（TGF β抑制剂）则巧妙地下调了p53的另一个下游因子p21，从而解除了p53对细胞增殖的抑制。

换句话说，化学重编程“扬了p53的长，避了p53的短”——保留了它的安全监管功能，但绕开了它的增殖刹车功能，结果就是p53全程在线站岗，而细胞照常快速增殖。这是在以往任何一种重编程方案中都难以实现的精巧平衡。

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意外的收获：化学重编程自带“质检”

更妙的是，这种p53依赖的机制还给化学重编程带来了一个意外的“副作用”：它自动淘汰了p53缺陷的异常细胞。团队设计了一个竞争实验：把正常细胞和p53基因被敲除的细胞混在一起，同时分别进行化学重编程和传统转录因子重编程。结果发现，在传统方案中，p53缺陷的细胞反而占了上风——因为抑制p53本来就是它的“优势”；但在化学重编程中，p53缺陷的细胞几乎全部被淘汰，最终形成的CiPSC克隆几乎全部来自正常细胞。

化学重编程因此自带了一个“质检员”：只有p53功能完好的细胞才能走完全程，那些携带p53突变或有基因组隐患的细胞会被自然淘汰。全基因组测序也证实，CiPSC携带的非沉默突变数量显著少于传统方法制备的iPSC，尤其是最令人担忧的TP53突变，在CiPSC中几乎检测不到。

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不止于理论：已经走向临床

这项发现的意义不止于基础科学。2024年，基于邓宏魁团队化学重编程技术制备的人胰岛细胞，已成功移植给1型糖尿病患者，部分患者因此摆脱了每日胰岛素注射。p53守护机制的确立，进一步验证了化学重编程在基因组安全性上的优势。

自然界中的蝾螈断肢再生、鹿角每年再生长，这些过程里p53并没有捣乱，反而通过精妙的时空调控确保了有序重塑。邓宏魁团队的这项研究，正是用化学小分子在培养皿里“模拟”了自然再生的智慧——不是去对抗细胞的安全机制，而是去理解和利用它。

邓宏魁，细胞生物学家，中国科学院院士。1984年获武汉大学理学学士学位，1987年获上海第二医科大学免疫学硕士学位，1995年获美国加州大学洛杉矶分校博士学位。2001年起在北京大学生命科学学院任教，现任北京大学博雅讲席教授，北京大学干细胞研究中心主任，基础医学院细胞生物学系主任，清华-北大生命科学联合中心高级研究员，昌平实验室领衔科学家。